第四十三問(wèn):生物制品的臨床前安全性評(píng)價(jià)常見(jiàn)問(wèn)題解答

問(wèn)：如何解決生物制品的安全穩(wěn)定性隱患問(wèn)題？

答：哺乳動(dòng)物細(xì)胞如細(xì)菌和真菌、酵母和母乳喂養(yǎng)的幼年動(dòng)物細(xì)胞中可能存在化學(xué)污染?？諝庵械奈廴疚飳?duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞可引起過(guò)敏反應(yīng)和其他免疫病理反應(yīng)。此外，來(lái)自節(jié)肢動(dòng)物、木本植物和母乳喂養(yǎng)的幼年動(dòng)物細(xì)胞或轉(zhuǎn)基因植物和哺乳動(dòng)物的產(chǎn)品，也可能存在一定的病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。

問(wèn)：S6指導(dǎo)文件中，醫(yī)學(xué)影像學(xué)前安全性和穩(wěn)定性測(cè)試涵蓋了哪些具體內(nèi)容？

答：其中包含一般情況、生物活性成分/藥效研究、哺乳動(dòng)物種類(lèi)選擇/三維圖像、哺乳動(dòng)物數(shù)量/性別年齡、給藥途徑/劑量選擇、免疫原性等基本原理。

問(wèn)：在S6指導(dǎo)文件中，醫(yī)學(xué)影像學(xué)前安全性和穩(wěn)定性測(cè)試的主要目的涵蓋了哪些具體內(nèi)容？

答：首先確定對(duì)人體皮膚絕對(duì)安全的推薦劑量以及良好的劑量遞增計(jì)劃；其次，確定具備高潛在毒性的靶器官并研究毒性是否可逆；第三，借助影像學(xué)連續(xù)監(jiān)測(cè)確定藥物安全性和穩(wěn)定性相關(guān)參數(shù)。S6指導(dǎo)文件旨在進(jìn)一步提高支撐醫(yī)學(xué)影像的預(yù)測(cè)試安全性和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)的質(zhì)量和相對(duì)穩(wěn)定性，以便利生物制品的研發(fā)。

問(wèn)：從某種角度來(lái)看，生物制品安全性評(píng)價(jià)的相對(duì)考慮因素有哪些？

答：首先，鑒于生物制品的基本結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性具備特異性和多樣性，其中包含物種特異性、免疫原性和意想不到的多功能生物活性組合，因此只是從旁協(xié)助藥物毒性檢測(cè)的常規(guī)。具體方法不一定適用于生物制品。其次，非臨床研究應(yīng)該遵循GLP，但鑒于有些生物制品要選用專(zhuān)門(mén)的測(cè)試回收系統(tǒng)，可能沒(méi)有辦法滿足GLP的具體要求，但應(yīng)該從某種角度來(lái)評(píng)估。這對(duì)于安全性和穩(wěn)定性研究的相對(duì)內(nèi)容意義不大。第三，預(yù)醫(yī)學(xué)影像安全性和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和制作之前有幾個(gè)考慮因素：相關(guān)數(shù)據(jù)、哺乳動(dòng)物種類(lèi)、具體年齡、正常生理和心理狀態(tài)以及給藥方法（涵蓋劑量、給藥途徑和方案）以及測(cè)試產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性應(yīng)當(dāng)需要在什么條件下進(jìn)行選擇。

問(wèn)：醫(yī)學(xué)影像學(xué)前安全性和穩(wěn)定性測(cè)試中選擇哺乳動(dòng)物物種或3D圖像有何意義？

答：考慮到許多生物制品的分子生物學(xué)活性與物種和組織特異性有密切關(guān)聯(lián)，一般來(lái)說(shuō)，沒(méi)有辦法對(duì)常用物種進(jìn)行通用標(biāo)準(zhǔn)的毒性試驗(yàn)，但應(yīng)選擇相關(guān)材料哺乳動(dòng)物。相關(guān)數(shù)據(jù)種類(lèi)是指受試物在該類(lèi)哺乳動(dòng)物中考慮到受體或抗原決定簇的表達(dá)而逐步形成分子生物活性。能夠選用多種技術(shù)進(jìn)行比較，例如免疫化學(xué)或強(qiáng)大的實(shí)驗(yàn)來(lái)確定相關(guān)數(shù)據(jù)類(lèi)型。當(dāng)沒(méi)有哺乳動(dòng)物相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)考慮選用表達(dá)人類(lèi)受體的相關(guān)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或選用同源蛋白。在過(guò)去的十年里，與智能生物的免疫系統(tǒng)疾病完全相同的生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)取得了一定的進(jìn)展。這些生物標(biāo)志物涵蓋誘導(dǎo)性和自發(fā)性免疫系統(tǒng)疾病、融合基因和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。這些三維圖不僅能夠進(jìn)一步了解產(chǎn)品的藥理作用、安全性研究和劑量確定，還有助于確定安全性和穩(wěn)定性。

問(wèn)題：如何選擇應(yīng)當(dāng)需要的相關(guān)數(shù)據(jù)種類(lèi)或生物標(biāo)志物？

答：S6附錄中予以了確定物種相關(guān)性的具體方法，其中包含物種目標(biāo)序列同源性的相對(duì)比較、體外特異性分析、強(qiáng)大的生物活性評(píng)估和外周組織交叉反應(yīng)。特異性體外分析是物種間目標(biāo)結(jié)合親和力、受體/配體結(jié)合率和動(dòng)力學(xué)模型的相對(duì)比較。非常強(qiáng)大的生物活性評(píng)價(jià)是在物種特異性組織細(xì)胞恢復(fù)系統(tǒng)和體內(nèi)能量分子生物學(xué)或毒理學(xué)研究中證明強(qiáng)大的生物活性，能夠與已知的分子生物反應(yīng)或PD標(biāo)記控制手段進(jìn)行比較。當(dāng)上述具體方法無(wú)法解釋分子生物學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)類(lèi)型時(shí)，組織交叉反應(yīng)研究的內(nèi)容能夠借助比較人體皮膚和哺乳動(dòng)物外周組織預(yù)期靶標(biāo)結(jié)合的外部特征來(lái)指導(dǎo)安全性評(píng)價(jià)，能夠選擇物種。

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